En 1551, enviado por el gobernador de Chile, Pedro de Valdivia, y partiendo desde Cuzco (Alto Perú), Francisco Villagra es el primer español en explorar la región cuyana, al mando de ciento ochenta hombres. El descubridor se relacionó de buena manera con los indios huarpes, y habiendo pasado el invierno junto a ellos, regresó a Chile. Muerto Valdivia, y a poco de haber sido destituido el propio Villagra como Gobernador de Chile, el nuevo gobernador, García Hurtado de Mendoza, hijo del Virrey de Perú Ficheiro:Mendoza city.jpg Andrés Hurtado de Mendoza, encomendó al capitán Pedro del Castillo para que fundara y poblara Cuyo.
El 22 de febrero de 1561, Pedro del Castillo llegó al valle de Huentata, y tomó posesión de la comarca enarbolando el estandarte real. Entre dos tormentas de arena fundó la nueva Ciudad, el 2 de marzo, denominándola "Ciudad de Mendoza del Nuevo Valle de La Rioja". La ubicación inicial de Mendoza se situaba en lo que actualmente se conoce como La Media Luna en el Distrito de Pedro Molina, en el Departamento de Guaymallén, sobre la margen este del canal conocido actualmente como Cacique Guaymallén. La ciudad quedó bajo jurisdicción de la Capitanía General de Chile, aunque tanto esta Capitanía como todas las extensiones de territorio español al sur del istmo de Panamá en esa época formaban parte del Virreinato del Perú.
El 28 de marzo de 1562, fue trasladada a dos tiros de arcabuz, situándose el nuevo emplazamiento situado al oeste del canal Cacique Guaymallén, en la posición actual de la plaza Pedro del Castillo. Mediante este operativo a cargo de Juan Jufré, éste también se adjudicó el honor y el derecho a los premios monetarios de fundador de ciudades que ya habían sido cobrados por Pedro del Castillo en la fundación original.

La ciudad de Mendoza durante el período colonial

La ciudad conservó relaciones amistosas con los pueblos originarios que habitaban en la zona antes de la fundación, que ya habían recibido como amigo a Villagra en 1551, como los huarpes, quienes no fueron sometidos ni exterminados por la Conquista española, sino que simplemente se mestizaron e integraron con la población inmigrante española. Otras fuentes, sin embargo, indican que muchos huarpes fueron enviados bajo el sistema de encomiendas a Chile y que se abusó y explotó de ellos en modo similar a muchos otros pueblos conquistados.

La Colonia y el Virreinato

El motivo para la creación de la ciudad fue la necesidad de establecer un punto cercano como estación de paso para cruzar la Cordillera de los Andes en el camino comercial que iba desde el Río de la Plata hasta Santiago de Chile. Mendoza era una ciudad de descanso o invernada para el tráfico comercial y por ello en la época colonial era una ciudad importante, según algunos historiadores, la ciudad era la segunda en tamaño dentro del país en la época de creación del Virreinato del Río de la Plata.
Al momento de su fundación, Mendoza formaba parte de la Capitanía General de Chile pero al unirse la ruta de caravanas desde Buenos Aires y siendo ésta de mejor y más fácil acceso que el complicado camino a través de los Andes hacia Chile, en 1776, al crearse el Virreinato del Río de la Plata Mendoza, y también el resto de Cuyo fueron asignados al nuevo virreinato.
Entre 1782 y 1783, por cédula real, Mendoza se convirtió en la cabecera de la Intendencia de Cuyo pero luego de disolverse dicha unidad política, pasó a integrar la Intendencia de Córdoba del Tucumán
Luego de la caída del Virrey Cisneros, y al llegar las noticias de la formación de la Primera Junta de Gobierno, los notables de la ciudad decidieron adherir a la causa y enviaron congresales a lo que luego se conoció como Junta Grande.

Independencia y anarquía

El Segundo Triunvirato en 1813 decretó que Mendoza, junto con San Juan y San Luis formaran la Intendencia de Cuyo, con cabecera en la ciudad de Mendoza y formada por tres sub-delegaciones o partidos.
Entre 1814 y 1817 fue el punto donde se preparó el Cruce de los Andes liderado por el general don José Francisco de San Martín, quien había sido nombrado Gobernador-Intendente de Cuyo y que contó con la colaboración activa de miles de mendocinos y cuyanos, incluyendo a las Patricias Mendocinas. Además de su labor militar, el general no descuidó su actividad como administrador de la ciudad dejando obras que perduran hasta la fecha, como la Alameda.
El 1 de marzo de 1820, se firmó el acta por la que Mendoza, San Luis y San Juan rompían los vínculos que los unían a la Intendencia de Cuyo adquiriendo soberanía como Estados provinciales independientes.

Organización Nacional

Gran parte de la edificación colonial fue destruida en el terremoto del 20 de marzo de 1861, que motivó la construcción de la Ciudad Nueva en la zona de la antigua Hacienda de San Nicolás, aproximadamente 1 km al sudoeste del área fundacional.
Hacia la 2ª mitad del siglo XIX, Charles Darwin visitó la zona y en sus escritos y diarios de viaje se pueden encontrar referencias de los aspectos culturales, geológicos, flora, fauna, etc.
A fines del siglo XIX Mendoza recibió, al igual que la mayoría de las ciudades argentinas, una importante cantidad de inmigrantes, principalmente de origen italiano, español, árabe, judío, etc.

Sismicidad y edificios de alturaLa sismicidad del área de Cuyo (centro oeste de Argentina) es de desarrollo frecuente, aunque habitualmente de intensidad baja. El terremoto del 20 de marzo de 1861 señala un hito importante dentro de la historia de eventos sísmicos ya que es el más fuerte registrado y documentado en la Argentina, aunque estos eventos han ocurrido desde épocas prehistóricas. En lo que respecta a la ciudad y la provincia de Mendoza, desde el terremoto de 1861 en adelante la política de los sucesivos gobiernos provinciales y municipales ha sido muy cuidadosa y a veces algo restrictiva respecto a la seguridad sísmica de los habitantes y relacionada con los códigos de construcción. Como dato extra se puede agregar que durante más de 30 años el edificio más alto de la ciudad fue el Edificio Piazza (San Martín 1027), con sus 16 pisos y 51 metros de altura, ya que no se consideraba seguro dar permiso para la construcción de edificios más altos. En la actualidad (2007) los edificios más altos son el Edificio Buci (1987), el Hotel Hyatt Plaza (1995), el edificio Da Vinci y el hotel Sheraton (ambos en construcción, con una altura estimada superior a los 70 metros).
La base de la ciudad actual surgió de un nuevo ordenamiento realizado en 1863 luego del Terremoto de Mendoza de 1861 por el agrimensor francés Julio Balloffet y que incluye la disposición estratégica de cuatro plazas menores circundando a una plaza mayor. La actividad económica está vinculada con la industria (elaboración de vinos, alimentos, y otras bebidas) y la extracción y refinación de petróleo. Además, es un importante centro turístico y universitario.

Mendoza, la tierra del buen vino.
A la llegada de los españoles, el territorio mendocino estaba ocupado por los indios Huarpes, en el Valle de Uco, Norte y Noroeste, los Incas en Uspallata y el Valle del río Mendoza y los Puelches al sur del río Mendoza. Más tarde, entre los siglos XVIII y XIX, se incorporan los Pehuenches especialmente en el departamento de Malargüe.
Los Huarpes se destacan, porque habían desarrollado una red de canales de riego en el valle de Huentota (hoy ciudad de Mendoza), que les permitía cultivar papa y maíz.
Los españoles se encontraron con este ingenioso sistema, al que posteriormente llamaron "Dique de la Toma de los españoles".
Los Huarpes eran un pueblo pacífico, sedentario y agricultor. Vestían utilizando dos mantas: una que, desde la cintura llegaba hasta las rodillas y otra sobre los hombros que se ajustaba al pecho, sujetada por delante con una espina de cactácea. Algunas mujeres adornaban sus prendas con pieles de guanaco que ataban a los hombros o ceñían a la cintura. También se adornaban con largos collares.
El 2 de marzo de 1561, Pedro del Castillo funda la ciudad y la bautiza con el nombre de Mendoza en homenaje al gobernador de Chile, Don García Hurtado de Mendoza.
Una nueva expedición al mando del capitán Juan Jufré, intenta eliminar lo hecho por Del Castillo y traslada la ciudad a la margen izquierda a "dos tiros de arcabuz" al S.O., el 28 de marzo de 1562, por encontrar el lugar más competente y rebautiza a la ciudad con el nombre de "Resurrección - Provincia de Huarpes". Sin embargo el tiempo y los hechos fueron superados respetando el nombre de Mendoza.
Fue difícil el arraigo de los españoles al lugar, quienes generalmente residían en Chile, llegando al extremo de quedar 12 españoles a los 4 años de haberse fundado Mendoza.
El gobernador de Chile tomó medidas drásticas, tales como quitar los fondos a los "encomenderos" que no se radicaban y con ello fue aumentando el asentamiento y la población en el año 1600 ascendió a unos 80 pobladores españoles.
La buena disposición y mansedumbre de los indios hizo posible que los encomenderos se afianzaran, pero algunos españoles trasladaban los indios a Chile, con lo que fue afectándose la mano de obra india, lo que motivó su reemplazo con esclavos.
A dos años de la fundación, el Cabildo recibe la atribución de repartir las tierras.
Surgen de este modo las primeras chacras y huertas ubicadas en torno al casco de la ciudad.
A partir de entonces y durante el siglo XVII, comienzan a darse los pasos de la labor evangelizadora y cultural de los Jesuitas, y en el siglo siguiente tendrá lugar toda una serie de cambios político-administrativos que afectarán al desarrollo de la región.
La producción agrícola que cronistas y viajeros han consignado en el siglo XVI, continúa su desarrollo en los siglos XVII y XVIII.
Hemos señalado el origen de la agricultura en las primitivas chacras y huertas regadas por las acequias indígenas. A medida que se extienden los cultivos, se trazan nuevos cauces de riego, a tal punto que a mediados del siglo XVIII existen ochenta y tres , derivados de los ríos Mendoza y Tunuyán.
En 1776 con la creación del Virreinato del Río de la Plata, se modifica la estructura política y en el año 1783 Cuyo pasa a ser parte de la Gobernación de Córdoba del Tucumán, designándose como gobernador intendente al Marqués de Sobremonte.

Es recién en el año 1788 que pudo concretarse una obra sobre río para riego.
La población agrícola-ganadera da origen a una importante actividad industrial. Vinos, aguardientes, frutas desecadas, harina y aceite constituyen los renglones principales derivados de la agricultura.
A principios del siglo XVIII, Mendoza progresaba en su comercio con otras provincias. Vino, aguardiente y aceitunas eran llevadas a Buenos Aires. Por aquellos años el transporte comercial se realizaba con carretas de madera, cubiertas con toldos de cuero y quinchas de totora o paja.
En 1813 se creó la gobernación de Cuyo y el general José de San Martín asumió el cargo de Gobernador.
En Mendoza, en el Siglo XIX., se efectuaron los preparativos para la gesta libertadora del General José de San Martín, que finalmente lograría la independencia con respecto a España, brindando una mayor autonomía.
En enero de 1817 San Martín dejó Mendoza y partió al frente de su ejército para emprender el cruce de la cordillera y liberar a Chile y a Perú.
Destruida por el terremoto del 20 de marzo de 1861, fue reconstruida, convirtiéndose en el curso de los siguientes cien años en metrópoli regional de Cuyo, con amplio desarrollo en el comercio, las industrias, las finanzas y la cultura.